丁香酚    Eugenol

別名:  4-烯丙基-2-甲氧基苯酚, 4-烯丙基愈創(chuàng)木酚, 2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚

線性分子式:  4-(H2C=CHCH2)C6H3-2-(OCH3)OH

CAS號(hào):  97-53-0

分子量:  164.20

FEMA編號(hào): 2467

背景及概述

丁香(Syringa)為木犀科丁香屬植物，該植物為落葉灌木或小喬木，高可達(dá)4 m，其花開(kāi)于前年小枝上，頂生或腋生。丁香分為2類：一類是用作觀賞的，稱為北丁香，國(guó)內(nèi)外主要把它作為觀賞植物；另一類是作為藥用或香料用途的，稱為南丁香。丁香屬植物全世界約有40種，分布于歐洲和亞洲，我國(guó)有23種，自我國(guó)東北至西南各省均有分布。目前，對(duì)于丁香屬植物資源的利用是以栽培種植為主，野生為輔，其主要來(lái)源有朝鮮丁香、紫丁香、洋丁香；此外，還有關(guān)東丁香、暴馬子丁香、小葉丁香等，但這些種類的丁香數(shù)量較少，且關(guān)東丁香和暴馬子丁香的葉現(xiàn)在尚藥用。丁香入藥最早可見(jiàn)于南朝齊梁陶弘景的《名醫(yī)別錄》，書中稱其為“雞舌香” 。在臨床上，丁香應(yīng)用十分廣泛，可用于治療呃逆、嘔吐、反胃、瀉痢、心腹冷痛、風(fēng)濕痛、疝氣、蘚疾、腎虛、陽(yáng)痿等多種疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證明丁香還是一種廣譜抗菌藥。

丁香油酚為丁香油中的主要成分，有輕度麻醉和消毒作用，常與其他藥物配制成間接蓋髓劑、根管充填劑或暫時(shí)的黏固劑。也可用作牙齒或感覺(jué)過(guò)敏時(shí)以氨硝酸銀溶液涂擦脫敏的還原劑。丁香酚作為一種天然香料，其抑菌效果顯著，而且有很好的抗氧化活性，因此可以開(kāi)發(fā)為一種良好的具有矯味作用、防腐作用和抗氧化作用的藥物輔料、食品添加劑和膳食補(bǔ)充劑。丁香酚不僅有良好的抗菌、抗真菌效果，而且對(duì)主要致齲菌(變形鏈球菌)細(xì)胞外葡聚糖的合成有很好的抑制作用，從而達(dá)到清除牙菌斑，清潔口腔，預(yù)防齲齒的作用。加之還有麻醉止痛的功效，因此被廣泛用于牙科疾病的治療。丁香酚具有顯著的祛蚊效果，對(duì)蚊蟲叮咬的局部皮膚有殺菌止癢的效果，而且氣芳香，透皮吸收作用強(qiáng)，作為一種天然植物祛蚊劑，值得開(kāi)發(fā)、推廣和應(yīng)用。

藥理作用

1. 鎮(zhèn)痛作用

低劑量的丁香酚可抑制末梢神經(jīng)活性，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛和麻醉效果，但高劑量會(huì)引起昏迷。研究發(fā)現(xiàn)丁香酚可以顯著抑制前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生，由于外源性的前列腺素（PG）能夠引起痛覺(jué)反應(yīng)或者使模式生物對(duì)觸覺(jué)的敏感性增加，而外源性的PG 中，前列腺素E1 （PGE1） 和前列腺素E2（PGE2）比其他類型的PG 發(fā)揮的效應(yīng)要強(qiáng)，丁香酚正是通過(guò)抑制PGE2 的產(chǎn)生而發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性。

2. 麻醉作用

1）水產(chǎn)品麻醉：丁香酚由于其價(jià)格相對(duì)低廉，比常規(guī)魚類麻醉劑的殘留量大大降低，且被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局（FDA）認(rèn)定為對(duì)人體無(wú)害而廣泛應(yīng)用于魚類長(zhǎng)距離運(yùn)輸當(dāng)中。丁香酚對(duì)魚類的麻醉作用機(jī)制是首先抑制魚類的腦皮質(zhì)（觸覺(jué)喪失期），再作用于基底神經(jīng)節(jié)和小腦（興奮期），最后作用于脊髓（麻醉期）。

2）局部麻醉：丁香酚在目前的局部神經(jīng)麻醉中應(yīng)用極為廣泛，作為一種草本麻醉劑，越來(lái)越受到患者和科研工作者的歡迎。丁香酚主要是抑制了鈉離子依賴通道受體和激活了瞬時(shí)感受器電位V1（TRPV1）亞家族離子通道受體，抑制鈉離子的流動(dòng)，從而阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)功能，逐漸降低傳導(dǎo)速率。低濃度的丁香酚可以抑制復(fù)合動(dòng)作電位，減少神經(jīng)的興奮性。

3. 抗氧化功能

丁香酚的抗氧化功能已經(jīng)在學(xué)術(shù)界得到了普遍認(rèn)可，并且有越來(lái)越多的科研工作者對(duì)其進(jìn)行了研究。丁香酚可以保護(hù)由氧化的低密度脂蛋白（LDL）引起的內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，增加抗氧化酶的活性，從而抑制活性氧的生成。

4. 抗菌活性

丁香酚等芳香油類的抗真菌、抗病毒、殺蟲、抗寄生蟲等活性都已經(jīng)有了大量研究。含有羥基的苯環(huán)類化合物即使稀釋2000 倍以上，仍具有抑菌效果，丁香酚就含有此結(jié)構(gòu)。丁香酚等芳香油類的抗菌機(jī)制為：先降解細(xì)胞壁以導(dǎo)致胞質(zhì)膜和膜蛋白類受損傷，然后細(xì)胞內(nèi)含物開(kāi)始外露，接著細(xì)胞質(zhì)聚沉，最后是質(zhì)子動(dòng)勢(shì)的流失。

5. 抗癌活性

丁香酚的抗癌功效是近年來(lái)研究的一個(gè)重要方面。相對(duì)于化學(xué)合成抗癌藥物存在毒副作用大、對(duì)正常生長(zhǎng)的細(xì)胞也有潛在損傷的缺點(diǎn)，丁香酚則在一些腫瘤的預(yù)防和治療中顯示出較好的應(yīng)用前景。

6. 抗蟲活性

丁香酚的抗蟲活性也依賴于其酚類結(jié)構(gòu)。用蟲卵孵化試驗(yàn)研究了丁香酚對(duì)小反芻動(dòng)物胃腸道捻轉(zhuǎn)胃蟲（Haemonchus contortus）的抑制作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)丁香酚含量為0.5％時(shí)，其具有最大的抑制作用。

7. 丁香酚的其他藥理活性

丁香酚除了具有以上多種藥理活性之外，還具有促進(jìn)透皮吸收、治療心血管疾病的功效，同時(shí)在生殖調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等方面有一定的功效。丁香酚還對(duì)農(nóng)業(yè)世界性倉(cāng)儲(chǔ)害蟲赤擬谷盜、橘柑小實(shí)蠅雄蟲等具有顯著的殺死或趨避作用。

用途

丁香酚作為一種具有抗氧化、抗炎解熱、驅(qū)蟲和抗細(xì)菌真菌等多種藥理學(xué)活性和生物學(xué)功能型的天然香料，以其天然、多功能、無(wú)殘留等特點(diǎn)為其在口腔護(hù)理品的研發(fā)和應(yīng)用提供了理論依據(jù)。并且，丁香酚促進(jìn)透皮吸收作用可能使其增強(qiáng)或提高聯(lián)合使用的活性成分的活性或功效。在口腔藥物領(lǐng)域，丁香酚作為鎮(zhèn)痛、抗菌成分，有較廣泛的應(yīng)用研究。用硝酸鉀-氧化鋅丁香油作為暫時(shí)固定劑可以明顯降低牙體預(yù)備時(shí)引起牙釉質(zhì)損傷引起的疼痛。

丁香油氧化鋅粘固粉有微抑菌及安撫作用，能促進(jìn)肉芽組織生成，對(duì)X線阻射，可單獨(dú)作根管充填材料。應(yīng)用復(fù)方丁香酚碘合劑對(duì)緣齦炎、牙齦膿腫、牙周膿腫、急性冠周炎和干槽癥患者進(jìn)行局部涂用，取得了滿意效果。在口腔護(hù)理產(chǎn)品領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)丁香油或丁香酚通作為香料成分調(diào)配在牙膏香精中，用于增強(qiáng)香氣強(qiáng)度，提高留香持久性。目前一些香精公司開(kāi)發(fā)的活性香精以含丁香酚、麝香草酚、香樟醇等對(duì)口臭、牙菌斑、口腔細(xì)菌等有良好的抑制效果。德國(guó)漢高公司一款含有2%硝酸鉀和0.05%丁香油的牙齒抗過(guò)敏凝膠經(jīng)過(guò)4周的臨床試驗(yàn)表明具有顯著的減輕牙齒過(guò)敏性疼痛的效果。但作為活性成分的添加目前還未見(jiàn)報(bào)道。丁香油或丁香酚容易氧化，添加在牙膏中容易帶來(lái)膏體變色等不良影響，需添加抗氧化劑等保持其配方的穩(wěn)定性。

抗菌，降血壓。丁香酚具有很強(qiáng)的殺菌力，且兼有局部防腐作用。

可用于香水香精以及各種化妝品香精和皂用香精配方中，還可以用于食用香精的調(diào)配。丁子香酚具有濃郁的石竹麝香氣味，是康乃謦系香精的調(diào)合基礎(chǔ)，在化妝品、皂用、食用香精的調(diào)合中均有使用。

丁香酚是其他一些香料的中間體，衍生物有異丁香酚、甲基丁香酚、甲基異丁香酚、乙酰丁香酚、芐基異丁香酚等。丁香酚在氫氧化鉀中加熱時(shí)，丙烯基的雙鍵發(fā)生重排作用，變?yōu)榕c苯環(huán)共軛的α-丙烯基，從而得到異丁香酚，經(jīng)乙?；蜏睾偷难趸?丙烯基斷裂，即得香草醛，它是一種重要的香原料的主要成分。丁香酚還可用于制造治療肺結(jié)核的特效藥異煙肼。

是調(diào)配香石竹花香的體香。廣泛用于香薇等香型，可作為修飾劑和定香劑，用入有色香皂加香?？捎糜谠S多花香香精如玫瑰等。也可用于辛香、木香和東方型、薰香型中，還可用于食用的辛香型、薄荷、堅(jiān)果、各種果香、棗子香等香精及煙草香精中。

用于配制康乃馨型香精及制異丁香酚和香蘭素等，也用作殺蟲劑和防腐劑。GB 2760—96規(guī)定為允許使用的食用香料。主要用于配制煙熏火腿、堅(jiān)果和香辛料等香精。亦為合成香蘭素的主要原料。

丁香酚是我國(guó)規(guī)定允許使用的食用香料，主要用于配制薄荷、堅(jiān)果、辛香型食品香精和煙用香精，用量按正常生產(chǎn)需要，在肉類中使用量為40~2000mg/kg；膠姆糖中500mg/kg；調(diào)味品中9.6～100mg/kg；烘烤食品中33mg/kg；糖果中32mg/kg；冷飲中3.1mg/kg；軟飲料中1.4mg/kg；布丁類中0.6mg/kg。此外，丁香酚具有防腐作用和很強(qiáng)的殺菌力。

制備

丁香酚主要有兩個(gè)來(lái)源：一是以丁香羅勒油和月桂葉油等為原料，通過(guò)堿處理單離、純化而得，即天然丁香酚。這也是目前在售丁香酚最主要的生產(chǎn)工藝。另外一種化學(xué)合成丁香酚則是以愈創(chuàng)木酚、烯丙基氯或稀丙醇為原料，直接將愈創(chuàng)木酚烯丙基化而得。

舉例如下：一種丁香酚的制備方法，所述制備方法包括：

以愈創(chuàng)木酚和烯丙基氯為原料在堿性條件下合成得到丁香酚粗品，精餾后，采集成品得到所述丁香酚；在所述采集成品的過(guò)程中加入抗氧化劑。所述抗氧化劑選自維生素E、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或叔丁基對(duì)苯二酚中的一種或多種；所述抗氧化劑的加入量為成品總量的0.01％-0.1％(w/v)，優(yōu)選為 0.04％-0.06％(w/v)。

藥理活性

1、丁香酚抗炎與抗氧化效果的綜述[1]

使用不同的刺激物，如N-甲硫基-亮氨酰-苯丙氨酸（fMLP）、白三烯B4（LTB4）和卡拉膠，研究了丁香酚的抗炎作用。多形核（PMN）被召募到炎癥部位取決于涉及內(nèi)皮-白細(xì)胞相互作用和隨后外滲到炎癥部位的復(fù)雜反應(yīng)。在這種背景下，Estev?o-Silva及其同事證明丁香酚通過(guò)調(diào)節(jié)滾動(dòng)和對(duì)血管周圍組織的粘附，顯著減少了白細(xì)胞在趨化因子作用下的體外和體內(nèi)遷移。此外，作者表明丁香酚沒(méi)有引起細(xì)胞活力的變化，這表明沒(méi)有毒性作用。

此外，Pan和Dong使用卵白蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，證明丁香酚的使用抑制了OVA誘導(dǎo)的肺組織中的嗜酸性物質(zhì)，防止了IL-4和IL-5水平的增加，并減少了NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑。據(jù)作者稱，炎癥反應(yīng)的減少在丁香酚的抗哮喘作用中起著樞紐作用，導(dǎo)致氣道阻力（AWR）的降低。這一數(shù)據(jù)表明，丁香酚可以成為哮喘患者的治療和主治藥劑。

丁香酚對(duì)脂多糖（LPS）引起的急性肺損傷也有抗炎活性。預(yù)處理丁香酚可以通過(guò)降低促炎癥細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）的表達(dá)和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制炎癥反應(yīng)和白細(xì)胞被召募到肺組織。此外，丁香酚還增加了超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）的產(chǎn)生，這些是重要的抗氧化酶。同樣，Magalh?es及其同事使用LPS誘導(dǎo)的肺部損傷動(dòng)物模型6小時(shí)，證明丁香酚明顯減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、TNF-α和NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)通路，減少肺部炎癥，使肺部結(jié)構(gòu)和功能得到改善，這表明是治療肺部炎癥疾病障礙的重要藥物。

所以，丁香酚能減少柴油廢氣顆粒造成的動(dòng)物模型肺部損傷的炎癥反應(yīng)。丁香酚給藥通過(guò)抑制PMN浸潤(rùn)和通過(guò)caspase-3裂解的細(xì)胞凋亡來(lái)減少肺部炎癥，但對(duì)氧化應(yīng)激的影響有限。這導(dǎo)致了空隙塌陷和肺部力學(xué)的改善，這些都是通過(guò)肺部造影來(lái)評(píng)估的，并被柴油顆粒所改變。這些數(shù)據(jù)證明了丁香酚作為一種藥劑的潛力，可以治療空氣污染物暴露的損害影響，其介導(dǎo)的機(jī)制至少有一部分是抗炎作用。

Motteleb及其同事（2014年）進(jìn)行了一項(xiàng)研究，使用丁香酚評(píng)估其在缺血和再灌注（I/R）模型中預(yù)防肝損傷的功效。在這項(xiàng)工作中，丁香酚廢除了炎癥，降低了骨髓過(guò)氧化物酶（MPO）活性、TNF-α水平和NF-κB表達(dá)，并改變了氧化標(biāo)記。它還減少了丙二醛（MDA）并增加了GSH水平。丁香酚的這種強(qiáng)效作用導(dǎo)致了肝臟結(jié)構(gòu)和功能損傷的改善。因此，丁香酚通過(guò)減少炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)來(lái)減少肝臟的損傷，這表明它可能用于對(duì)抗肝臟I/R損傷。

丁香酚還被評(píng)估為預(yù)防心肌梗塞后心臟重塑的藥物。使用異丙腎上腺素誘導(dǎo)這種病理現(xiàn)象，丁香酚減少了炎癥介質(zhì)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化，并增加了抗氧化酶的標(biāo)記（即SOD、GPx和GSH）。在這項(xiàng)研究中，丁香酚減少了心臟損傷的生物標(biāo)志物，如肌鈣蛋白-T、肌酸激酶-肌肉/腦（CK-MB）和LDH，從而改善了心電圖和血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并具有巨大的潛在抗血栓、抗炎和抗缺血活性。

圖1 丁香酚的抗炎效應(yīng)[1]

2、丁香油和丁香酚在食品防腐領(lǐng)域的抗菌活性研究進(jìn)展

丁香油及其主要成分丁香酚對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌和綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌，葡萄球菌、鏈球菌和單核細(xì)胞增多癥等革蘭氏陽(yáng)性菌，以及黃曲霉菌、A.parasiticus和A. ochraceus、青霉菌和酵母菌均有一定程度的抑制作用，其機(jī)制與抑制生物膜的合成、毒力因子編碼基因的表達(dá)和細(xì)菌遷移和粘附、破壞合成的生物膜等有關(guān)?；谶@些抗菌活性，丁香油和丁香酚在食品防腐領(lǐng)域具有很好的研究和應(yīng)用價(jià)值，但其工業(yè)應(yīng)用仍需加強(qiáng)以下幾個(gè)方面。(1）應(yīng)確認(rèn)丁香油和丁香酚的抗菌譜和有效濃度，確定其在食品工業(yè)中的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。(2）建立丁香油和丁香酚的提取工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證其質(zhì)量的穩(wěn)定性。(3）制定丁香油和丁香酚在不同食品中的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，減少其對(duì)食品固有風(fēng)味的不利影響。(4）對(duì)丁香酚對(duì)腸道微生物群的不利影響以及菌種生物多樣性對(duì)丁香油抗生素活性的影響應(yīng)進(jìn)行全面研究。[2]

圖2 丁香酚的抑菌機(jī)理

3. 丁香酚通過(guò)調(diào)節(jié)TRPV1受體減少高膽固醇血癥大鼠的低密度脂蛋白膽固醇和肝臟脂肪變性

丁香酚是藥用和食用植物精油的一種成分，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中具有降血脂作用，但其作用機(jī)制仍不清楚。本研究旨在探索丁香酚對(duì)喂養(yǎng)高膽固醇和高脂肪飲食（HCFD）的大鼠的降血脂作用機(jī)制。丁香酚能顯著降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（AI），但不能降低高密度脂蛋白（HDL）或甘油三酯（TG）。丁香酚還能減少肝臟切片中的脂肪變性和肝臟炎癥，減少肝臟腫大，以及高膽固醇大鼠的肝臟標(biāo)記酶丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）活性，并增加抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和過(guò)氧化氫酶（CAT）活性。丁香酚不抑制肝臟3-羥基-3-甲基-戊二酰-CoA（HMG-CoA）還原酶，但引起肝臟瞬時(shí)受體電位香豆素（TRPV1）通道的下調(diào)。使用快速、剛性窮舉對(duì)接（FRED）軟件進(jìn)行的對(duì)接模擬表明丁香酚與TRPV1通道存在尾部向上/頭部向下的相互作用。數(shù)據(jù)表明丁香酚并不抑制HMG-CoA還原酶，而是通過(guò)與TRPV1通道的相互作用誘導(dǎo)其發(fā)揮作用。[3]

圖3 丁香酚通過(guò)調(diào)節(jié)TRPV1受體減少高膽固醇血癥大鼠的低密度脂蛋白膽固醇和肝臟脂肪變性[3]

4.  肉桂醛和丁香酚對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者單核細(xì)胞的抗氧化和抗炎作用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種影響關(guān)節(jié)的自身免疫性疾病，經(jīng)常以最初的局部和后來(lái)的全身炎癥為特征。本研究旨在確定肉桂醛和丁香酚對(duì)RA患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）的抗炎和抗氧化作用。用不同濃度的肉桂醛和丁香酚處理從RA患者獲得的PBMC。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）在PBMCs的24小時(shí)培養(yǎng)上清液中的水平被監(jiān)測(cè)。還測(cè)定了活性氧的形成、生物分子的氧化和抗氧化酶的活性。傅立葉變換紅外分析被用來(lái)確定PBMCs的結(jié)構(gòu)變化。進(jìn)行分子對(duì)接以深入了解丁香酚和肉桂醛與促炎癥細(xì)胞因子的結(jié)合機(jī)制。與健康對(duì)照組相比，在RA患者的PBMC培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)促炎癥細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平升高了。肉桂醛和丁香酚能顯著降低細(xì)胞因子的水平。用這兩種化合物處理PBMCs后，活性氧的形成、生物分子的氧化和抗氧化反應(yīng)也得到了改善。傅立葉變換紅外光譜結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了肉桂醛和丁香酚對(duì)RA患者PBMCs的生物分子的保護(hù)作用。分子對(duì)接結(jié)果表明肉桂醛和丁香酚與TNF-α和IL-6的關(guān)鍵殘基相互作用。肉桂醛和丁香酚在RA患者的PBMC培養(yǎng)中發(fā)揮了強(qiáng)大的抗炎和抗氧化作用。因此，這些化合物可被用作治療RA的輔助手段。[4]

圖4 肉桂醛和丁香酚對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者單核細(xì)胞的抗氧化和抗炎作用[4]

參考文獻(xiàn)

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