中文名稱:鈴蘭醛

中文同義詞:鈴蘭醛/丁苯基甲基丙醛;3-(4-叔丁苯基)異丁醛;3-(4-叔丁基苯基)2-甲基丙醛/鈴蘭醛/百合醛;對叔丁基甲位苯丙醛;對叔丁基甲位甲基二氫桂醛;3-(4-叔丁苯基)-2-甲基丙醛;3-(4-叔丁基苯基)-2-異丁醛;2-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙醛

英文名稱:Lily aldehyde

英文同義詞:Lilial Lilestralis; Lilial solution; 4-(1,1-Dimethylethyl)-methyl benzene propanal; synthetic conval laria aldehyde; 3-(4-tert-Butylphenyl) isobutyr aldehyde(beta-); BUTYLPHENYLMETHYL PROPIONAL; 4-tert-butyl-alpha-methyl hydrocinnamic aldehyde; alpha-Methyl, beta-(p-tert-butylphenyl)propion aldehyde

CAS號: 80-54-6

分子式: C14H20O

分子量: 204.31

鈴蘭醛的結(jié)構(gòu)式

鈴蘭醛性質(zhì)

熔點 106-109°C

沸點 150°C  1 atm

密度 0.946g/mLat20°C(lit.)

折射率 n20/D 1.505

閃點 100°C

儲存條件 2-8°C

形態(tài) neat，油狀液體，不溶于水

BRN 880140

InChIKey SDQFDHOLCGWZPU-UHFFFAOYSA-N

CAS數(shù)據(jù)庫 80-54-6(CASDataBaseReference)

NIST化學物質(zhì)信息 Lilial(80-54-6)

EPA化學物質(zhì)信息 Benzenepropanal,4-(1,1-dimethylethyl)-.alpha.-methyl-(80-54-6)

鈴蘭醛 用途與合成方法

簡介

鈴蘭醛(p?tert.?butyl?α?methylhydrocinamicaldehyde，簡稱：lilial)是合成香料中產(chǎn)量最大的品種之一，常規(guī)條件下為無色透明液體，沸點126-127℃（0.80kPa），96-98℃（0.133kPa），相對密度0.942-0.947（204℃），折光率1.504-1.507。溶于乙醇、油，不溶于水。具有鈴蘭、百合紫丁香、兔耳草等花香香味，其香氣純正，柔和幽雅，深受調(diào)香師的歡迎。

應用

鈴蘭醛廣泛用于中、高檔化妝品用香精和皂用香精中，通常用于調(diào)配鈴蘭、素馨蘭、東方香型、花香型香精。這類香料對新香型香精的調(diào)配有重要作用，目前常用的品種不少于2000種。

廣泛用于化妝品、香皂香精。本身有很好的花香，既可與其他花香共用，又有很好的香氣適應性，與其他花香類、麝香類及木香類香氣香料能很好地調(diào)合?？蓮V泛用于百合、鈴蘭、紫丁香、橙花、玉蘭、雞蛋花、木香花、甜豆花型香精，也可用于素心蘭、香薇東方型、木香型、麝香基和幻想型等香精。

該品具有甜潤的百合香味，對皮膚的刺激性小，對堿穩(wěn)定，廣泛用于百合、丁香、玉蘭、茶花以及素心蘭、東方型香型日用香精。常用作肥皂、洗滌劑的香料，還可用作花香型化妝品的香料。

SCCS發(fā)布鈴蘭醛安全性新意見，未同意IFRA新安全濃度限值表

2019年5月10日，SCCS發(fā)布關于鈴蘭醛安全性的意見，表示同時使用不同類型化妝品的情況下，IFRA遞交的p-鈴蘭醛安全濃度限值不安全。

2-(4-叔丁基芐基)丙醛（2-(4-tert-Butylbenzyl) propionaldehyde (BMHCA, Lysmeral)），即鈴蘭醛，CAS號80-54-6，INCI名稱丁苯基甲基丙醛（Butylphenyl methylpropional），是一種香精成分，常用于化妝品中。

目前，鈴蘭醛受歐盟化妝品法規(guī)(EC) No 1223/2009附錄III第83條目監(jiān)管——當含量超過10ppm(駐留類產(chǎn)品) / 100ppm(淋洗類產(chǎn)品)時，化妝品必須在其包裝成分表中標注含有鈴蘭醛。

依據(jù)歐盟物質(zhì)和混合物的分類、標簽和包裝法規(guī)(EC) No 1272/2008關于生殖毒性2類物質(zhì)統(tǒng)一分類的提議，國際日用香料香精協(xié)會（IFRA）在2013年4月向歐盟委員會遞交了一份關于鈴蘭醛安全性評估的文件，旨在證明其作為一種香精成分在駐留類和淋洗類化妝品中使用的安全性。同時，IFRA還提供了一份鈴蘭醛在特定種類化妝品中使用的安全濃度限值建議。[1]

2015年，歐盟消費者安全科學委員會（SCCS）就IFRA所遞交的文件和建議，發(fā)布了SCCS/1540/14號關于化妝品中鈴蘭醛安全性的意見。在該意見中，SCCS表示鈴蘭醛作為香精成分，無論是以IFRA 2013年設立的濃度限值(MoS = 3.6)，還是IFRA 2015年更正后的限值(MoS= 53)，在駐留類和淋洗類化妝品中使用時都是不安全的。此外，鈴蘭醛的誘變性還沒有確切的結(jié)論。同時，SCCS還指出鈴蘭醛有誘發(fā)人類皮膚過敏的風險。[1]

2017年3月，IFRA向歐盟委員會遞交關于p-鈴蘭醛的新安全文件，旨在解答SCCS在SCCS/1540/14號意見中的疑慮。這份文件維護對位異構(gòu)體的使用，清晰地指出其有對位和間位鈴蘭醛，因為SCCS對鈴蘭醛的雜質(zhì)提出反對，其間位鈴蘭醛就是一個關鍵的物質(zhì)。同時，IFRA還提供了一份化妝品成品中p-鈴蘭醛最大使用濃度的新建議。[1]

2019年5月10日，SCCS采納SCCS/1591/17號意見，就化妝品中p-鈴蘭醛的安全性進行說明。對于IFRA遞交的各類化妝品p-鈴蘭醛安全濃度限值表，SCCS在意見中表示：若單獨使用一種產(chǎn)品，200ppm的p-鈴蘭醛與α-生育酚(alpha-tocopherol)，作為香精成分在不同駐留類和淋洗類化妝品中使用時，是安全的。但是，考慮到累積暴露的情況，則IFRA所建議的鈴蘭醛濃度不安全。上述觀點不適用于任何可能導致消費者肺部吸入暴露的含p-鈴蘭醛的噴霧產(chǎn)品。

在此次意見中，SCCS還指出，鈴蘭醛也會作為香精成分用于非化妝品中，例如家具清潔劑和洗滌劑，因此消費者實際所受到的鈴蘭醛總暴露量可能比僅使用化妝品的情況要高。[1]

鈴蘭香水的誕生

經(jīng)典香水“鈴蘭”(鈴蘭，1765年)是倫敦圣詹姆斯市著名香水品牌Floris Ltd.至今仍在銷售的最古老香水之一。它最初是由胡安·法梅尼亞·弗洛里斯(Juan Famenias Floris)創(chuàng)辦的一家理發(fā)店，他是梅諾卡(Menorca)的梳子制造商。1730年，他和妻子伊麗莎白(Elizabeth)來到倫敦，最初賣的是梳子、須后水、香皂和香水。胡安·法梅尼亞·弗洛里斯(Juan Famenias Floris)年輕時在地中海地區(qū)生活，他渴望重現(xiàn)他記憶中的芳香和感覺，于是他開始利用之前在蒙彼利埃收集到的知識，設計自己的香水。1765年的《鈴蘭》是他最早創(chuàng)作的作品之一。盡管它在幾年后被撤出市場，但在1847年重新推出，并獲得了巨大的成功，直到今天仍然很受歡迎(圖1)。

圖1 弗洛里斯有限公司在杰米恩街的商店。倫敦89號，一幅描繪胡安·法梅尼亞·弗洛里斯和一壺鈴蘭的畫今天售出。這款香水的前味帶有綠葉和柑橘的味道。接下來是茉莉花、玫瑰和鈴蘭的香味，最后是麝香的香味。當然，香水的配方隨著時間的推移而改變，并適應了現(xiàn)代標準和原材料，特別是麝香和muguets(見下文)。(?Wikimedia Commons, Sergey Moskalev, Creative Common License;Aurora Taipale, Floris Ltd.，倫敦;Aurora Taipale, Floris有限公司，倫敦)。[2]

與大馬士革玫瑰(Rosa×damascena Mill.)、紫羅蘭(Viola odorata L.)或茉莉花(Jasminum ofcinale L.)相比，即使在今天，從體現(xiàn)花香的鈴蘭(conallaria majalis L.)中獲取精油也是不可能的，這更加強調(diào)了胡安·法梅尼亞·弗洛里斯創(chuàng)作《鈴蘭》的獨特性。雖然在18世紀，不同的精油必須被巧妙地混合來產(chǎn)生鈴蘭不同的嗅覺層面，合成有機化學在今天已經(jīng)提供了許多吸引人的鈴蘭氣味劑，正如我們將在這篇綜述中看到的。[2]

鈴蘭的治愈作用及用藥歷史

鈴蘭(鈴蘭);或鈴蘭，有時被稱為五月鐘;法語:muguet)屬于蘆筍科(天冬酰胺科)，通常在歐洲的林地中見到。密切相關的是在日本和東亞發(fā)現(xiàn)的變種Manschurica和在美國東部發(fā)現(xiàn)的變種monachalis。早在1479年，來自德國慕尼黑附近的埃伯斯堡圣塞巴斯蒂安修道院的本篤會僧侶Vitus Auslasser就在他的草藥書中對這種植物進行了寫實描繪(圖2)。一些對鈴蘭的最初描述將其描述為藥用植物。在他15世紀的論文“Gebrannte W?sser”(“蒸餾酒”，保存在德國Wolfenbüttel的Herzog August圖書館)中，加布里埃爾·馮·萊本斯坦稱它們?yōu)楝旣惖幕?鈴蘭)，指的是所羅門之歌2.1:“Ego fos campis et lilium convallium”(我是田野里的花和深谷里的鈴蘭)，并把從花中提取的水作為一種有效的靈丹妙藥，用于治療各種疾病，包括中風、月經(jīng)痙攣和呼吸系統(tǒng)疾病。

圖2 鈴蘭(conallaria majalis L.)和本篤會僧侶Vitus Auslasser的繪畫(?Wikimedia Commons, H. Zell, Creative Common License;Wikimedia Commons, V. Auslasser，公共領域)。鈴花屬是由瑞典植物學家卡爾·馮Linné(1707-1778)在1753年的《植物物種》中首次描述的。它由conallaria keiskei Miq組成。conallaria pseudomajalis W. Bartram和conallaria majalis L.均為多年生草本植物，株高15-30厘米，花朵呈白色杯狀，果實鮮紅，直徑6-12毫米。它們主要由蜜蜂授粉，通過畫眉和畫眉傳播，也是深受喜愛的花園植物。[2]

此外，奧地利醫(yī)生、維也納大學醫(yī)學院院長Michael Puf(1400-1473)在他的小冊子《Von den ausgebrannten W?ssern》中建議在小心中毒的情況下使用蒸餾液。然而，他沒有詳細說明精油是如何獲得的。在法蘭克福市內(nèi)科醫(yī)生約翰·旺內(nèi)基·馮·考布(Johann Wonnecke von Kaub，約1430-1503/1504)于1485年出版的草藥書《大地之?！?Gart der Gesundheit)中，描述了鈴蘭的花束以及從這種花中提取蒸餾物的方法: 這些花的效力比葉子強，而根比花強。取半磅花，加入一升葡萄酒，讓它們在一起放置四個多星期。然后過濾葡萄酒，通過Alembic(煉金術蒸餾設備)蒸餾五次。這種蒸餾酒比黃金好。把這種酒和六個胡椒粒和一點薰衣草水混合在一起的人，那個月就不用擔心中風了。19世紀的俄羅斯民間醫(yī)學將鈴蘭描述為一種藥用植物，作為紅毛地黃(洋地黃屬)和海鱗(海鱗屬)的替代品來治療慢性心肌衰竭。

1858年，海德堡的藥理學家喬治·弗里德里?！ね郀柶?Georg Friedrich Walz, 1813-1862)從鈴蘭植物中分離出鈴蘭素。威廉Marmé (1832-1897)， Georg-August-Universit?t的藥理學家，隨后在1867年研究了它們的藥理特性?，F(xiàn)在我們知道，這種植物的所有部分，包括花和果實，實際上都是有毒的!其毒性不僅來自于心苷和皂苷，還來自于不同尋常的有毒氨基酸azetidine-2-carboxylic acid(圖3)。

圖3 盡管鈴蘭的各種成分都有毒性，會引起腹痛、嘔吐、心率降低、視力模糊、困倦和皮疹，但它一直被用作民間療法。[2]

鈴蘭的揮發(fā)性化學成分

就其嗅覺特性而言，鈴蘭仍然是一種難以捉摸的植物。不僅不能從它中提取精油，甚至連其香味的成分也令人費解。Roman Kaiser在奇華頓發(fā)現(xiàn)2,3-二氫法尼醛(2,3-dihydrofarnesal)是鈴蘭花中最典型的芳香成分，但它只是一個微量成分，并不能解釋它們特有的香味。2,3-二氫法尼醇(2,3-Dihydrofarnesol)也已從花中獲得，并在一定程度上有助于嗅覺輪廓的繪制。頂空中其他重要的氣味物質(zhì)是苯甲醇(benzylalcohol)、香茅醇(citronellol)和香茅乙酸酯(citronellyl acetate)。除了微量濃度的β-月桂烯(β-myrcene)、(E)-α-異氰烯((E)-α-ocimene)、反式玫瑰氧化物(trans-rose oxide)、6-甲基庚-5-烯-2-酮(6-methylhept-5-en-2-one)、吲哚(indole)和芐氰化物(benzylic cyanide)外，還檢測到大量尚未表征的化合物(圖4,5)。

圖4 為了捕捉鈴蘭未被污染的香味，人們把花放在一個玻璃罐里，從里面吸入空氣。空氣中的化學成分被吸附在固相上。吸附后的物質(zhì)經(jīng)熱解吸或溶劑解吸，然后用氣相色譜/質(zhì)譜分析。此外，由有經(jīng)驗的香料化學家進行GC嗅聞是鑒別未知物質(zhì)的可靠方法。(?Wikimedia Commons, Krzysztof P. Jasiutowicz, Creative Common License;Wikimedia Commons, Musky, Creative Common License;由菲利普·卡夫友情提供)[2]

圖5:一些芳香分子有助于鈴蘭的花香形成[2]

鈴蘭香的合成

1952年，俄羅斯化學家Vladimir Mikha?lovich Rodionov(1878-1954)在《合成與天然香料全聯(lián)合科學研究所學報》上首次報道了鈴蘭醛Lilial?的合成。在Givaudan, Lilial?于1946年6月首次被評估；然而，當時的調(diào)香師將這種化合物評為“無intérêst嗅覺的appréciable”(“沒有任何明顯的嗅覺益處”)，這是因為其氣味閾值為0.45 ng/l，比兔耳草醛(Cyclamen aldehyde?)低5倍。由于Marion Scott Carpenter(1901-1973)和William M. Easter的堅持，在公司內(nèi)部推廣Lilial?，在對俄羅斯的出版物不知情的情況下，奇華頓成功地在1959年申請了該物質(zhì)的專利(申請日期:1956年6月11日)。香型確實非常接近兔耳草醛，但在相同的配方中使用時更加穩(wěn)定，將其應用范圍擴展到洗衣護理、洗發(fā)水、肥皂和帶有muguet或lime花香的化妝品香水。Lilial也被稱為Lilestralis?(AFC)、Lilyall?、Lysmeral?(BASF)、Meforal?、醛MBDC?和Lilial醛(Kuraray)。目前，Lilial?的年產(chǎn)量估計約為15,000噸，但由于監(jiān)管限制，在未來幾年可能會嚴重下降。在產(chǎn)量和價值方面，Lilial?明顯優(yōu)于7-羥基-6,7-二氫香茅醛，兔耳草醛?，波潔洪醛(Bourgeonal?)和許多接近鈴蘭的香氣物質(zhì)。鈴蘭醛的工業(yè)合成方法與兔耳草醛類似。由Marion Scott Carpenter在Givaudan開發(fā)的Lilial?的合成始于苯的Friedel Crafts烷基化，然后是氯甲基化和Sommelet反應生成4-叔-丁基苯甲醛。

醛醇反應和氫化產(chǎn)生鈴蘭醛。Igor Scriabine在Rh?ne-Poulenc反應接上了甲丙烯醛二醋酸酯側(cè)鏈，就像他在兔耳草醛?的案例中所做的那樣。奇華頓也報道了類似的傅克反應，但也報道了那些應用無保護的甲丙烯醛的反應。BASF工藝的關鍵步驟是對4-叔-丁基甲苯進行酸性電化學氧化。生成的縮醛被純化，然后水解。在4-叔-丁基苯甲醛與丙醛的醛醇反應后，采用貴金屬催化劑進行雙鍵加氫反應。BASF和Universal Oil Products都擁有鈀催化劑的專利，而長谷川則使用鈷催化劑。此外，巴斯夫還提出了一種一鍋式醛醇縮合和加氫的工藝(圖6)。

圖6 用于制造鈴蘭醛的工業(yè)合成方法[2]

多年來，人們開發(fā)出了一系列其他有趣的合成方法。一種是苯甲醛與丙醛縮合得到α-甲基肉桂醛，在銅鉻鐵催化劑上氫化成飽和醇。根據(jù)巴斯夫的工藝，然后用異丁烯或t-丁基氯將其烷基化，最后用銀催化劑氧化(圖7)。

圖7 2-甲基-3-苯基丙醇的Friedel-Crafts烷基化合成鈴蘭醛[2]

奇沃頓描述了一種黃金催化劑，它也能起到同樣的作用。此外，奇華頓還開發(fā)了一種合成方法，其關鍵步驟為烯醇醚的氫甲?；磻?，所生成的肉桂醛是用鈀在木炭上作為催化劑氫化的(圖8)。

圖8 2-甲基-3-苯基丙醇的Friedel-Crafts烷基化合成鈴蘭醛Lilial?[2]

在奇華頓的另一個合成中，Heck反應是關鍵步驟，然后是雙鍵異構(gòu)化(圖9)。

圖9 Heck反應及異構(gòu)化合成鈴蘭醛的路線[2]

鈴蘭醛的藥理活性

1、芳香化學物新鈴蘭醛(Lyral)和鈴蘭醛(Lilial)通過增加自由基的產(chǎn)生和降低細胞內(nèi)ATP水平來降低HaCat細胞的活力:抗氧化劑的保護

本課題研究了兩種常用的香味化學物質(zhì):新鈴蘭醛和鈴蘭醛對培養(yǎng)細胞的生化影響。雖然這兩種化學物質(zhì)對初級角質(zhì)形成細胞HaCat細胞有顯著影響，但對HepG2、Hek293、Caco2、NIH3T3和MCF7細胞均無影響。新鈴蘭醛和鈴蘭醛:(a)降低HaCat細胞活力，在100 nM和60 nM時細胞死亡50%;(b)處理12 h后，細胞內(nèi)ATP水平呈劑量依賴性顯著降低;(c)抑制了肝臟亞線粒體顆粒中電子傳遞鏈的復合物I和II;(d)活性氧生成增加，但被n -乙酰半胱氨酸、trolox和天然抗氧化劑硫辛酸逆轉(zhuǎn)，而不影響游離和/或氧化谷胱甘肽的水平。硫辛酸能保護HaCat細胞免受這兩種化合物誘導的活性下降。新鈴蘭醛和鈴蘭醛的脫氫反應產(chǎn)生a,b不飽和醛，與硫辛酸反應需要蛋白質(zhì)，從而受到抑制。我們認為新鈴蘭醛和鈴蘭醛對線粒體有毒害作用，直接影響線粒體的電子傳遞鏈，增加ROS的產(chǎn)生，擾亂線粒體膜電位，降低細胞ATP水平，從而導致細胞死亡。[3]

圖10 HaCat細胞中新鈴蘭醛和鈴蘭醛的靶點示意圖[3]

2、二氫茉莉酸甲酯和鈴蘭醛是Bombshell?(性感炸彈?)香水中具有“標簽外”驅(qū)蟲作用的成分

驅(qū)蟲劑被廣泛用于抵御討厭的蚊子，更重要的是，在病毒和其他媒介傳播疾病流行的地區(qū)，減少或消除蚊蟲叮咬。避蚊胺是60多年前合成的，是應用最廣泛的驅(qū)蟲劑。從植物中提取的化合物被用于大量的商業(yè)配方和天然配方中來驅(qū)蚊。它們也被用作香水。我們分析了Bombshell?(性感炸彈?)，以確定成分引發(fā)了一個以前報道的“標簽外”驅(qū)避活性。室內(nèi)實驗結(jié)果表明，Bombshell?(性感炸彈?)中兩種主要香味成分，即二氫茉莉酸甲酯和鈴蘭醛，對南方家蚊致倦庫蚊具有很強的驅(qū)避作用。這兩種化合物都激活了先前鑒定的避蚊胺敏感氣味受體CquiOR136。這些化合物也是伊萬卡·特朗普淡香水的主要成分。伊萬卡·特朗普香水中的二氫茉莉酸甲酯含量高于Bombshell?(性感炸彈?)，而鈴蘭醛在香水中的含量則相反。Bombshell?“性感炸彈”和伊萬卡·特朗普香水在實驗室檢測中都能保持長達6個小時的活性。雖然使用這些香水可以擊退討厭的蚊子，但不建議使用它們作為“標簽外”的驅(qū)蚊劑來對付受感染的蚊子。（注：外標簽用藥是指在未經(jīng)批準的適應癥或年齡組、劑量或給藥途徑中使用藥物）

參考文獻：

[1]https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/scientific_committees/consumer_safety/docs/sccs_o_213.pdf

[2]Ramachanderan, Raghavendra & Schaefer, Bernd. (2019). Lily-of-the-valley fragrances. ChemTexts. 5. 10.1007/s40828-019-0081-8.

[3] Usta, Julnar A, Yassmine Hachem, Omar El-Rifai, Yolla Bou-Moughlabey, Karim S. Echtay, David W. Griffiths, Hania Nakkash-Chmaisse and Rajaa Fakhoury Makki. “Fragrance chemicals lyral and lilial decrease viability of HaCat cells' by increasing free radical production and lowering intracellular ATP level: protection by antioxidants.” Toxicology in vitro : an international journal published in association with BIBRA 27 1 (2013): 339-48 .

[4] Zeng, Fangfang & xu, Pingxi & Tan, Kaiming & Zarbin, Paulo & Leal, Walter. (2018). Methyl dihydrojasmonate and lilial are the constituents with an "off-label" insect repellence in perfumes. PLOS ONE. 13. e0199386. 10.1371/journal.pone.0199386.